Роль метильной группы в развитии шизофрении

Поиск генетических причин шизофрении ведется уже давно, однако не дает однозначных результатов. Новую модель для изучения психических заболеваний предлагают генетики из Научного центра психического здоровья.

Роль метильной группы в развитии шизофрении

Шизофрения является заболеванием, для которого характерны патологические изменения в различных сферах психического — эмоциональной, поведенческой, познавательной. Несмотря на то что клинические критерии этого заболевания были сформулированы более ста лет назад, до сих пор остается неясным, является ли оно самостоятельным или же представляет собой совокупность отдельных синдромов или даже болезней.

Одним их значимых проявлений шизофрении является нарушение познавательных функций, в особенности это касается внимания, способности оперировать ранее усвоенными знаниями, принимать критически осмысленные решения, отделяя главное от второстепенного, понимать чувства и намерения окружающих. Такого рода нарушения получили собирательное название когнитивный дефицит. Степень проявления когнитивного дефицита в существенной мере влияет на социальную адаптацию больных. Полагают, что когнитивные нарушения представляют собой самостоятельную патологию, в пользу чего свидетельствуют такие факты как:

               независимость их от IQ,

               присутствие у больных, не получавших лекарственные препараты, и у больных при первом приступе психоза, причем резкое снижение когнитивных функций имеет место сразу после начала болезни,

               появление до начала психоза.

Серьезным аргументом в пользу необходимости понимания природы этого феномена является то, что в настоящее время не существует методов лечения, которые могут в ощутимой степени восстановить снижение когнитивных функций при шизофрении.

Когнитивный дефицит имеет генетическую природу — изменения в познавательной сфере отмечаются у близких кровных родственников больных. Однако поиск конкретных генов, связанных с нарушением познавательных функций, пока не увенчался успехом, несмотря на грандиозный размах и методологическую сложность проводимых исследований. Одна из причин отсутствия прогресса может быть связана с тем, что исследуют участки генов, кодирующие определенные белки. В то же время последние исследования в области генетики шизофрении указывают на то, что в развитии заболевания более значимую роль играют участки, которые регулируют активность (экспрессию) генов.

Важным механизмом регуляции экспрессии является метилирование, то есть присоединение метильной группы (CH3-) к одному из нуклеотидов ДНК — цитозину. Такая модификация может изменить процесс транскрипции и быть причиной дальнейших патологических изменений, ведущих к развитию шизофрении. Подтверждением этому являются различия в уровне метилирования ДНК в клетках крови однояйцевых близнецов, один из которых болен шизофренией, а другой здоров, а также различия между группами больных и здоровых, обнаруженные при исследовании посмертно взятого головного мозга.

Связь между метилированием ДНК и когнитивным дефицитом при шизофрении до сих пор не изучалась. Исследователи из лаборатории клинической генетики при поддержке Российского научного фонда (проект №16–15–00056) решили восполнить пробел и попытаться выявить молекулярно-биологические механизмы, лежащие в основе нарушения познавательных функций. Для достижения цели проекта предполагается исследовать аллель-специфическое метилирование (АСМ), то есть метилирование, которое зависит от конкретного генетического варианта (точечной мутации). Именно с помощью АСМ можно понять, как экспрессия генов может находиться под контролем точечной мутации. С помощью специально написанной программы для анализа выбраны участки генома, изменяющие или создающие островки метилирования (CpG). Также проект предусматривает масштабный анализ статуса метилирования в известных генах, для которых обнаружена ассоциация с шизофренией. Определение статуса метилирования будет осуществлено с помощью высокотехнологичных методов исследования ДНК с последующей расшифровкой ее последовательности в участках генома. Изучение профилей метилирования будет проведено не только в периферийной крови, как это делается в большинстве работ, но и в новой для изучения психических заболеваний модели — первичных клеточных культурах стволовых нервных клеток обонятельного эпителия. Обонятельный эпителий содержит стволовые клетки, сохраняющие способность размножаться и превращаться в предшественники нейронов, которые, в свою очередь, образуют зрелые нейроны. Поэтому обонятельный эпителий часто называют «окном в мозг». Выращенные нами нейроны представлены на рисунке.

В результате выполнения проекта ожидается обнаружение эпигенетических биомедицинских маркеров (метилированной ДНК), связанных с когнитивным дефицитом при шизофрении, а также выявление и изучение функциональных элементов, регулирующих работу соответствующих генов. Установление эпигенетических механизмов, лежащих в основе когнитивного дефицита, прольет свет на биологические механизмы возникновения этого синдрома.

Вера Голимбет, доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией клинической генетики ФГБНУ НЦПЗ

Вам может быть интересно

Все актуальные новости недели одним письмом

Подписывайтесь на нашу рассылку